دو دوست قدیمی—داگ و گریف—که از کودکی عاشق فیلم اصلی آناکوندا بوده‌اند، در بحران میانسالی تصمیم می‌گیرند نسخه‌ای از آن را با دوستانشان بسازند. آن‌ها با تجهیزات ناچیز به جنگل آمازون می‌روند تا فیلم رویایی‌شان را بسازند، اما خیلی زود حضور یک مار آناکوندای عظیم‌الجثه و واقعی، پروژه آن‌ها را به نبردی واقعی برای بقا تبدیل می‌کند....